Sulla relazione tra promotore divergenza e Gene evoluzione espressione Recenti studi hanno caratterizzato significative differenze nelle sequenze regolatrici cis di organismi correlati, ma l'impatto di queste differenze sull'espressione genica rimane in gran parte inesplorato. Qui, dimostriamo che le differenze più precedentemente identificati in fattore di trascrizione (TF) sequenze di lieviti e mammiferi vincolanti non hanno alcun effetto rilevabile sulla espressione dei geni, suggerendo che meccanismi di compensazione consentono promotori di evolvere rapidamente, pur mantenendo un pattern di espressione stabilizzato. Per esaminare l'impatto delle variazioni di elementi regolatori cis in un ambiente più controllato, abbiamo confrontato i geni indotti durante l'accoppiamento di tre specie di lievito. Questa risposta è governato da un unico TF (STE12), e le variazioni nei suoi siti di legame previsti può infatti rappresentare circa la metà delle differenze di espressione osservate. Le differenze inspiegabili rimanenti sono correlati con l'aumento della divergenza delle sequenze che fiancheggiano i siti di legame e una modulazione apparente struttura della cromatina. La nostra analisi sottolinea la flessibilità della struttura del promotore, e mette in evidenza l'interazione tra specifici siti di legame e la struttura della cromatina generale nel controllo dell'espressione genica. Visiva Panoramica E 'ampiamente accettato che le differenze fenotipiche tra specie strettamente collegate spesso nascono da differenze di espressione genica, ma i principi di evoluzione dell'espressione genica sono in gran parte sconosciuti. Recenti studi hanno utilizzato due approcci complementari per caratterizzare il processo di evoluzione genica. In primo luogo, il programma di espressione dell'intero genoma di specie affini è stata misurata utilizzando la tecnologia microarray. In secondo luogo, i casi di perdita (o guadagno) di elementi regolatori cis sono stati caratterizzati mediante analisi delle sequenze promotrici di geni ortologhi in specie affini. In questo lavoro, abbiamo voluto capire la connessione tra questi due approcci. In particolare, abbiamo chiesto in che misura la perdita di un sito apparentemente funzionale obbligatorio in tutti i promoter del gene in grado di prevedere un cambiamento di espressione genica. Come primo passo, abbiamo utilizzato i dati disponibili al pubblico. Sorprendentemente, abbiamo scoperto che i geni hanno predetto per aver perso un sito apparentemente funzionale di legame dal loro promotore del gene ancora mantenuto il loro pattern di espressione (Figura 1). Questo è stato trovato per entrambi lievito e mammiferi, e anche quando si utilizzano diversi set di dati di espressione (ad esempio l'espressione tissuespecific in umano rispetto a scimpanzé e nell'uomo rispetto a mouse). Abbiamo concluso che l'apparente mancanza di influenza della divergenza bindingsite sull'espressione genica potrebbe derivare da interazioni tra le più regolatori che regolano l'espressione di geni tipici. Per esaminare questo risultato in un ambiente più controllato, ci siamo concentrati sulla risposta di lievito di accoppiamento, che è governata da un unico fattore di trascrizione (TF) (STE12), e misurato la risposta di trascrizione di feromone in quattro specie di lievito strettamente correlate. Questa analisi ha identificato 400 geni che sono espressi in modo differenziale tra le specie. Poiché la sequenza promotore che STE12 lega è ben caratterizzato, siamo stati in grado di caratterizzare anche i casi in cui questa sequenza è stato perso da un promotore del gene in una sola delle specie. In particolare, in questo caso, le variazioni di sequenze STE12binding potrebbero spiegare 50 delle differenze di espressione tra le specie (Figura 4). Questa è una frazione molto più grande rispetto allo scenario più complicato descritto prima, ma è ancora lontano dall'essere completo. Per cercare di capire l'origine della frazione residua di differenze di espressione genica che non erano spiegato dalla divergenza di siti STE12binding, abbiamo analizzato regioni promotrici fiancheggianti i siti di legame. È interessante notare che, abbiamo scoperto che queste sequenze fiancheggianti sono molto divergenti tra geni con siti STE12binding conservati ma essersi differenziati modelli di espressione. Queste sequenze fiancheggianti potrebbero così influenzare la struttura della cromatina e l'accessibilità dei siti STE12binding. Utilizzando un modello di calcolo che prevede posizioni nucleosoma dalla sequenza di DNA di fondo, abbiamo dimostrato che le divergenze di queste sequenze fiancheggianti potrebbe effettivamente modificare l'accessibilità dei vari siti STE12binding e quindi generare i cambiamenti di espressione osservati. Nel loro insieme, i nostri risultati suggeriscono una complessa interazione tra la divergenza evolutiva di elementi regolatori cis in promotori dei geni e la divergenza della espressione genica associata. Innanzitutto, non solo raramente la perdita di un sito di legame funzionale apparentemente porta alla perdita di espressione genica. I promotori sembrano essere altamente flessibile e possono tollerare tali cambiamenti, forse attraverso le interazioni con adiacenti i siti di legame per altri TF. In secondo luogo, l'espressione può cambiare anche quando i siti di legame sono conservati. Questo può riflettere altri cambiamenti nella sequenza del promotore, ed è probabile che sia mediato da cambiamenti nella struttura della cromatina. Questo e altri studi in tal modo sottolineare l'influenza della struttura della cromatina nel guidare l'evoluzione dell'espressione genica, ma ulteriori studi sono necessari per descrivere in modo più rigoroso il suo ruolo. Studi precedenti descritti numerosi casi in cui i siti apparentemente funzionali di legame erano stati persi in evoluzione. Abbiamo esaminato se tale vantaggio perdita per la perdita di espressione genica utilizzando disponibili gene set di dati di espressione. Troviamo che nella maggior parte dei casi, l'espressione genica rimane stabilizzata nonostante l'apparente perdita della sequenza sito di legame. Per esaminare questa conclusione in un ambiente più controllato, abbiamo generato un insieme di dati di confronto in cui abbiamo misurato la risposta di quattro specie di lievito legati all'accoppiamento feromone. Abbiamo identificato 400 geni con differenze interspecie di espressione. La maggior parte della risposta feromone è governato da un singolo fattore di trascrizione (STE12) la cui sequenza di legame è ben caratterizzato. Troviamo che la variazione nel sito di legame Ste12 predetto e quello di altri fattori di trascrizione possono rappresentare circa la metà delle differenze di espressione osservate tra le specie. Esaminiamo la sequenza promotore di geni la cui divergenza espressione non è stato spiegato dalla modulazione del fattore di trascrizione siti di legame. Abbiamo dimostrato che la divergenza di sequenze fiancheggianti STE12 sequenze di legame può anche contribuire all'espressione divergenza, e fornire la prova che ciò avvenga attraverso la loro influenza sulla struttura della cromatina. Mol Biol Syst. 4: 159 Ricevuto il 31 agosto 2007. Accettate il 6 novembre 2007. Copyright 2008 EMBO e gruppo Nature Publishing Questo è un articolo OpenAccess distribuito sotto i termini della Creative Commons Attribution License. che consente la distribuzione e la riproduzione con qualsiasi mezzo, a condizione che l'autore originale e la fonte sono accreditati. 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